CTLA-4自体血细胞培植疗法研发背景
类风湿性关节炎治疗关键——调节T细胞免疫平衡
RA（类风湿性关节炎）是以T淋巴细胞特别是Th1细胞介导为核心的自身免疫功能紊乱性疾病，Th1细胞激活后，引起一系列的炎症反应，同时可抑制Th2细胞的分化，而Th2细胞具有抗炎效应，伴活性异常的B淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又可加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环，依所累及的靶器官不同临床表现复杂，属临床疑难病。
随着生物学研究的发展以及对风湿病发病的基因组学和病因学研究的逐渐深入，对风湿病发病中的一些重要环节也有了深入的了解，其中包括一些在免疫应答过程中起调节作用的T淋巴细胞和在异常免疫应答通路中起枢纽作用的细胞因子。
虽然在RA的发病中有多种免疫细胞参与，但活化的T细胞通过影响细胞-细胞间接触和产生细胞因子在RA的发病中起重要作用，因此调节T细胞免疫平衡功能从理论上讲可以抑制炎症、控制类风湿疾病的进展。
CTLA-4自体血细胞培植疗法与类风湿性关节炎的关系
1、实验室研究证明：CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）为类风湿性关节炎易感基因
越来越多的实验室研究表明类风湿关节炎是一种由T细胞异常活化引起的自身免疫性疾病，因此对CTLA-4在类风湿关节炎中的作用也进行了一系列研究。对CTLA-4基因的研究发现，在CTLA-4外显子上第49位发生了A-G的基因突变，造成患者对类风湿关节炎的易感。证实在中国人中CTLA-4第49位氨基酸基因多态性是发生类风湿关节炎的危险因素，但在对有关CTLA-4基因多态性的荟萃分析中发现，CTLA-4第49位基因多态性仅在亚洲人与类风湿关节炎易感有关，欧洲人中则没有这种易感相关性。表明CTLA-4与类风湿关节炎易感危险间存在种族差异。CTLA-4与中国类风湿患者发病机制的关系对治疗产生了新的意义。近几年来，在免疫应答中起重要调节作用的细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和CTLA-4免疫球蛋白（CTLA-4Ig）即抗体成为风湿病治疗中的热点。
2、京沪川会诊专家：CTLA-4自体血细胞培植疗法治疗类风湿新突破
针对外来抗原正常的获得性免疫应答反应需要非常精细的调节才能保证机体在清除有害的外来抗原同时又不伤害到自身组织。近30年来免疫学研究的最大进展就是证实抗原递呈细胞(即A细胞，调节T细胞、B细胞识别抗原并对抗原产生应答)必须提供2种相互独立的信号才能完全激活T淋巴细胞，其中信号是抗原与人主要组织相容性抗原结合后表达的T细胞表面受体；第二信号是与T细胞表达的共同活化受体相结合的配体；2种信号的共同作用才能达到较好的细胞因子合成、细胞增殖。由于只有专职抗原递呈细胞能提供共同活化信号，因此即使有自身反应性T细胞存在，在没有共同活化信号存在时，表达自身抗原的组织细胞与T细胞的反应也不能诱导T细胞活化，产生自身免疫应答；其次，共同活化信号的存在为开发一些通过阻断共同活化信号达到自身免疫耐受的药物提供了理论依据。进一步研究发现，对外来抗原的免疫反应质量和反应程度是由活化性（正性）共同活化信号和抑制性（负性）共同活化信号的共同作用决定的，其中CD28和CTLA-4是通过这种活化性和抑制性共同活化信号调节免疫应答的关键受体。由于CTLA-4是目前已知的与免疫应答反应起始有关的T细胞活化共同活化，因此CTLA-4就很自然地被选择为治疗的靶点。
细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和CTLA-4免疫球蛋白（CTLA-4Ig）在免疫应答中重要作用
它与T细胞表面的配体结合后可以抑制T细胞功能，使T细胞不能被激活，从而抑制免疫反应的发生。在多种风湿病中都发现有CTLA-4等位基因异常和蛋白表达异常。CTLA-4Ig是针对CTLA-4膜外部分和免疫球蛋白IG2aFc嵌合成的可溶性蛋白，它可与CD28/CTLA4竞争性地结合B7，阻断共刺激信号，从而延长T淋巴细胞反应无能状态，能选择性地抑制免疫反应，改善患者的临床症状，达到控制疾病进展的目地。
淋巴细胞作为血液中白血胞的主要组成成分，是动物机体完成细胞免疫和体液免疫的重要基础，为抵抗外来侵害提供了完善的免疫防护机制。同时，淋巴细胞还具有寿命长，激活后可分裂、增殖的特性，因此很适合于离体培养，为免疫学研究带来极大的方便。采用新鲜淋巴细胞皮下作用于靶器官部位，促进周围组织进行免疫修复，介导体液免疫中的免疫球蛋白IGA，IGG，IGM及C3、C4补体，从而完成获得性免疫，纠正由自身免疫性疾病导致的“误识”，形成“误食”，从而形成CTLA-4抗体，CTLA-4抗原抗体的相互作用成为激活T淋巴细胞信号，继而溶解、吸收、吞噬遗传易感性因子、吞噬病变坏死细胞及调节机体免疫功能等特性，在修复已破坏骨关节、滑膜的同时，大量（类似）CTLA-4抗体在人体免疫系统中形成一道天然的免疫种植抵御屏障，有效阻止病原体的入侵，标本兼治，从而达到治好类风湿性关节炎的治疗目的。
